ERA-Konferenz 2026
Online-Tool erleichtert Diagnose von ADTKD-MUC1
Die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD) gilt als dritthäufigste erbliche Nierenerkrankung. Insbesondere die Unterform ADTKD-MUC1 war lange Zeit eine diagnostische Herausforderung. Die Entwicklung von VNtyper vor rund 3 Jahren hat zu einem wichtigen Fortschritt geführt, allerdings war das Tool bislang nicht frei verfügbar, langwierig und umständlich in der Bedienung. Wie Prof. Jan Halbritter, Freiburg, auf der Konferenz der Europäischen Nierengesellschaft (ERA) in Glasgow erläuterte, ermöglicht das nun entwickelte Nachfolge Online-Tool VNtyper 2, pathogene MUC1-Varianten anhand von Routine-Sequenzierdaten in kurzer Zeit zu identifizieren und macht diese spezielle Diagnostik zugleich klinisch breit zugänglich.
Unter den mit ADTKD assoziierten Genen sind Mutationen in MUC1 und UMOD für die Mehrzahl der Fälle verantwortlich. Aufgrund der bisherigen Schwierigkeiten bei der Diagnostik von MUC1 wurden viele betroffene Patient*innen trotz umfangreicher klinischer Untersuchungen nicht erkannt.
Pathophysiologie und Genetik
Wie Prof. Halbritter erläuterte, handelt es sich bei den pathogenen Varianten im MUC1-Gen um toxische Gain-of-Function-Mutationen. Bei etwa 94% der betroffenen Patient*innen liegt eine Cytosin-Insertion vor. MUC1 wird vor allem im distalen Tubulus und im Sammelrohr der Niere exprimiert. Das normale Protein ist ein Transmembranmolekül mit einer großen extrazellulären Domäne, das dazu beiträgt, Epithelzellen zu stabilisieren und funktionsfähig zu halten. ADTKD-MUC1 wird durch Frameshift-Mutationen verursacht, die ein vorzeitiges Stoppcodon einführen. Infolgedessen entsteht ein fehlgefaltetes, verkürztes Protein, dem die normale Transmembranstruktur fehlt. Das anormale Protein reichert sich in der Zelle an und löst Stress im endoplasmatischen Retikulum aus. Es kommt zu zellulärer Dysfunktion und einer fortschreitenden tubulointerstitiellen Fibrose. [1]
Unspezifisches klinisches Erscheinungsbild
Prof. Halbritter hob hervor, dass eine der größten klinischen Herausforderungen bei ADTKD-MUC1 das unspezifische Erscheinungsbild ist. „Die Patient*innen entwickeln eine chronische Nierenerkrankung (CKD), allerdings ohne die charakteristischen Merkmale, die häufig Anhaltspunkte für erblicher Nephropathien darstellen: Eine Hämaturie liegt in der Regel nicht vor, die Proteinurie ist minimal oder fehlt gänzlich, und es gibt kaum extrarenale Manifestationen. Die bildgebende Darstellung der Nieren ist ebenfalls unspezifisch.“ Nierenzysten können vorkommen, diese unterscheiden sich jedoch deutlich von den bei ADPKD typischen Zysten. [1] „ADTKD-MUC1 lässt sich daher nur durch Gentests diagnostizieren“, betonte der Experte für Nephrogenetik.
Diagnostischer Durchbruch mit VNtyper
Die ursächlichen Mutationen treten in einer hoch repetitiven Genomregion auf, die als Variable Number Tandem Repeat (VNTR) bekannt ist. Herkömmliche Next-Generation-Sequencing-Technologien (NGS) stützen sich auf kurze DNA-Sequenzabschnitte, die sich innerhalb repetitiver Sequenzen nur schwer genau zuordnen lassen. Dies führte bisher dazu, dass pathogene MUC1-Varianten bei routinemäßigen Gentests häufig nicht erkannt wurden. „MUC1 stellte daher für herkömmliche NGS-Methoden einen diagnostischen blinden Fleck dar“, so Prof. Halbritter. Die Diagnose erforderte spezialisierte und aufwendige Techniken wie Snapshot-PCR oder Long-Read-Sequenzierung – Methoden, über die weltweit nur wenige Labore verfügen.
Ein wichtiger Durchbruch gelang 2023 mit der Entwicklung von VNtyper, einem bioinformatischen Tool, mit dem sich MUC1-Frameshift-Varianten aus konventionellen Short-Read-Sequenzierungsdaten nachweisen lassen. Das Tool kann vorhandene Exom-Datensätze analysieren und krankheitsverursachende Varianten innerhalb der VNTR-Region identifizieren. In klinischen Studien zeigte sich eine Sensitivität von fast 97% und einer Spezifität von 100% in ausgewählten Kohorten. [2] Bedeutsam war eine retrospektive Analyse großer Kohorten mit CKD, in denen mittels VNtyper bisher unerkannte MUC1-positive Patienten detektiert wurden – ein klares Indiz dafür, dass die Erkrankung wesentlich häufiger auftritt als bisher angenommen. [3]
VNtyper 2 öffnet Weg für MUC1-Diagnostik in der Routine
Ein Problem war zunächst, dass die Nutzung der Software umfangreiches bioinformatisches Fachwissen und lange Verarbeitungszeiten erforderte. Dies stellte eine Hürde für die breite Einführung in die klinische Routinediagnostik dar. Um die MUC1-Diagnostik zugänglicher zu machen, hat das European ADTKD Consortium daher mit VNtyper 2 eine aktualisierte Version entwickelt, wie Prof. Halbritter berichtete. Die Software ist über eine Online-Schnittstelle verfügbar und ermöglicht es Anwendern, standardmäßige Genomdatendateien (BAM-Files) zur automatisierten Analyse hochzuladen. Das System liefert Konfidenzwerte, die bei der Interpretation der Ergebnisse unterstützen und Hinweise geben, ob Bestätigungstests erforderlich sind.
In den von Prof. Halbritter vorgestellten Validierungsstudien erwies sich VNtyper 2 sowohl für typische als auch für atypische MUC1-Varianten als sehr leistungsfähig. Die Übereinstimmung mit etablierten Referenzmethoden wie der Long-Read-Sequenzierung lag bei etwa 94%, während die Sensitivität hoch blieb, sofern eine ausreichende Sequenzierungsabdeckung vorlag. [4]
VNtyper 2 wurde anschließend auf mehr als 3.500 klinische Exome aus Tschechien, Frankreich, Deutschland und Irland angewendet. In diesen unselektionierten Kohorten mit CKD machte ADTKD-MUC1 etwa 1–2% der Fälle aus. [4] Dieser Befund legt nahe, dass viele Patient*innen, die derzeit als Fälle mit ungeklärter CKD (CKDx) klassifiziert werden [5], an einer nicht diagnostizierten MUC1-assoziierten Erkrankung leiden könnten. Prof. Halbritter betonte, dass VNtyper 2 die MUC1-Diagnostik „demokratisiert“ habe, indem der Test für Labore weltweit zugänglich mache. So wurde die online-Version von VNtyper 2 kostenfrei für Humangenetik:innen online zur Verfügung gestellt (https://vntyper.org). „Dies ist der erste Schritt in Richtung einer Behandlung, nämlich die frühzeitige Diagnose und Identifizierung dieser Patienten.“
Weitere Herausforderungen bei ADTKD
Trotz dieser Fortschritte sind wichtige wissenschaftliche Fragen zu ADTKD weiterhin offen. Eines der auffälligsten Merkmale sei die Variabilität des Schweregrads der Erkrankung, selbst unter Verwandten, die dieselbe Mutation tragen, sagte Prof. Halbritter. In manchen Familien kann eine Person bereits im frühen Erwachsenenalter ein Nierenversagen entwickeln, während die Nierenfunktion anderer Verwandter mit derselben Mutation bis ins späte Erwachsenenalter stabil bleibt. „Wir sehen diese enorme Variabilität und verfügen noch nicht über einen prognostischen Biomarker,“ so Prof. Halbritter. Die aktuelle Forschung im Rahmen des European ADTKD Consortiums konzentriere sich daher auf die Identifizierung genetischer Modifikatoren und Umweltfaktoren, die diese Variabilität erklären könnten. Eine weitere Hypothese, die derzeit untersucht wird, geht der Frage nach, ob die genaue Struktur und Länge des abnormalen, verkürzten Proteins die Pathogenität und den Krankheitsverlauf beeinflusst.
Fazit: Screening auf ADTKD-MUC1 klinisch breit implementieren
- Die Einführung von VNtyper hat die Diagnostik von ADTKD-MUC1 entscheidend vorangebracht.
- Mit VNtyper 2 ist es erstmals möglich, das MUC1-Screening als routinemäßigen Bestandteil klinischer Exom-Analysen anzubieten.
- Eine breitere Anwendung könnte die Zahl der Diagnosen bei Patient*innen mit ungeklärter familiärer chronischer Nierenerkrankung (CKDx) erheblich steigern.
- Nephrolog:innen sollten aktiv mit ihren lokalen Genlaboren zusammenarbeiten und sicherstellen, dass die MUC1-Analyse in die Standard-Testabläufe integriert wird. Andernfalls könnten betroffene Patienten trotz umfassender genetischer Untersuchungen weiterhin übersehen werden.
Weiterführende Informationen:
ADTKD-MUC1-Diagnostik: Was kann VNtyper 2.0?
Quelle: Unmasking ADTKD-MUC1: clinical presentation and diagnosis challenges; ERA conference 2026, Glasgow, 4. Juni 2926
Literatur
[1] Olinger E, et al. Kidney Int. 2020;98(3):717-31
[2] Saei H, et al. iScience. 2023;26(7):107171
[3] Bensouna I, et al. J Am Soc Nephrol. 2025;36(2):256-63
[4] Popp B, et al. medRxiv [Preprint]. 2026. doi: https://doi.org/10.64898/2026.05.27.26352937
[5] Halbritter J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025;40(12):2390-400Literatur
[1] Olinger E, et al. Kidney Int. 2020;98(3):717-31
[2] Saei H, et al. iScience. 2023;26(7):107171
[3] Bensouna I, et al. J Am Soc Nephrol. 2025;36(2):256-63
[4] Popp B, et al. medRxiv [Preprint]. 2026. doi: https://doi.org/10.64898/2026.05.27.26352937
[5] Halbritter J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025;40(12):2390-400