ADTKD im Fokus eines neuen europäischen Registers

Eine neue europäische Forschungsinitiative bringt Expert:innen, Patient:innen und klinische Zentren zusammen, um das Wissen über ADTKD – die dritthäufigste, genetisch bedingte Nierenerkrankung – zu erweitern. Prof. Dr. Jan Halbritter, Freiburg, stellte beim diesjährigen Kongress der Europäischen Nierengesellschaft (ERA) in Glasgow das Konsortium ADTKD-Net vor. Die europäische Kooperationsplattform sammelt Langzeitdaten und biologische Proben von betroffenen Patient:innen. Ziel ist es, den Krankheitsverlauf besser zu verstehen und zukünftige klinische Studien vorzubereiten.

ADTKD wird mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit an die nächste Generation vererbt. Häufigste Ursache sind pathogene Veränderungen in den Genen UMOD und MUC1, auf die sich der Großteil der Fälle zurückführen lässt. 

HÄUFIG, ABER AUCH HÄUFIG ÜBERSEHEN

Obwohl ADTKD nach der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) und dem Alport Syndrom als dritthäufigste erbliche Nierenerkrankung gilt, ist die Erkrankung sowohl unter Mediziner:innen als auch Patient:innen nach wie vor kaum bekannt. Einer der Gründe ist Prof. Halbritter zufolge, dass eindeutige klinische Anzeichen fehlen. „ADTKD ist klinisch sehr unspezifisch“, erläuterte der Experte. Die Symptome seien oft uncharakteristisch und entwickelten sich meist langsam über Jahre hinweg. Es kann zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion kommen, ohne dass es klare Warnzeichen gibt. Im Gegensatz zu anderen chronischen Nierenerkrankungen (CKD) treten in der Regel keine großen Nierenzysten oder eine schwere Proteinurie auf, die bei Routineuntersuchungen auffallen würden. Daher sind Gentests für die genaue Diagnose unverzichtbar.

NETZWERK SOLL OFFENE FRAGEN KLÄREN HELFEN

„Derzeit gibt es kaum Daten zum natürlichen Verlauf der Krankheit. Diese Wissenslücke zu schließen, ist das Hauptziel des Konsortiums“, sagte Prof. Halbritter. ADTKD-Net vereint zahlreiche akademische Zentren in ganz Europa. Die Initiative wird von der Charité – Universitätsmedizin Berlin koordiniert, mit Institutionen in Spanien, Irland, Frankreich und der Schweiz sowie vielen weiteren Kooperationspartnern.

Das ADTKD-Register ist in die Infrastruktur des Europäischen Referenznetzwerks für seltene Nierenerkrankungen (ERKNet) integriert. Es enthält sowohl prospektive Follow-up-Daten als auch retrospektive Informationen. Gesammelt werden nicht nur klinische Informationen, sondern auch Blutserum-, DNA-, RNA- und Urinproben. Die Biobank soll vor allem die Biomarker-Forschung unterstützen. 

ADTKD-Net soll dazu beitragen, wichtige ungeklärte Fragen zu beantworten:

• Warum schreitet bei manchen ADTKD-Patient:innen die Niereninsuffizienz rasch voran, während sie bei anderen jahrzehntelang stabil bleibt? 
• Welche prognostischen Biomarker sind mit einem schnellen Progress assoziiert? 
• Welche Patient:innen könnten am meisten von zukünftigen Therapien profitieren?

MEHR ALS 300 PATIENT:INNEN BEREITS EINGESCHLOSSEN

Obwohl das Projekt erst vor kurzem gestartet wurde, sind bereits wertvolle Daten verfügbar. „In etwa anderthalb Jahren haben wir 330 ADTKD-Patient:innen mit klinischen Datensätzen erfasst“, berichtete Prof. Halbritter. Die Mehrheit der registrierten Teilnehmer:innen leidet an einer MUC1- oder einer UMOD-assoziierten ADTKD-Erkrankung. Das Geschlechterverhältnis zwischen Männern und Frauen ist nahezu ausgeglichen. Die meisten Patient:innen befinden sich derzeit im Stadium 3 einer CKD. Dies ist relevant, da die Forscher:innen vor allem daran interessiert sind, Patient:innen zu finden, bevor diese ein Nierenversagen erreichen.

WICHTIGE UNTERSCHIEDE ZWISCHEN GENETISCHEN SUBTYPEN

Eine der ersten Analysen erfolgte zum Rückgang der Nierenfunktion, ermittelt durch den Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR). Die Ergebnisse bestätigen, dass sich nicht alle Formen der ADTKD gleich verhalten. Bei MUC1-assoziierter Erkrankung scheint die Nierenfunktion im Mittel schneller abzunehmen als bei ADTKD-UMOD. Dieser Unterschied zeigte sich auch bei der Zeit bis zum Nierenversagen. Demnach liegt der Median für das Alter, in dem Patient:innen mit ADTKD-MUC1 ein Nierenversagen entwickeln, bei etwa 54 Jahren, während dies bei ADTKD-UMOD etwa zehn Jahre später eintritt. „Diese Ergebnisse bestätigen unabhängige Daten, die zuvor aus US-Registern und teilweise auch von europäischen Patient:innen veröffentlicht wurden“, fasste Prof. Halbritter zusammen.

GICHT ALS WARNZEICHEN FÜR UNTERFORM ADTKD-UMOD

Zudem bestätigte sich eine weitere bekannte Beobachtung: Früh auftretende Gicht ist bei UMOD-assoziierter ADTKD deutlich häufiger als bei MUC1. Prof. Halbritter wies auf die klinischen Implikationen hin: „Das ist ein entscheidendes Merkmal, das Sie auf ADTKD aufmerksam machen sollte, insbesondere wenn es gehäuft in der Familie vorkommt“, so sein Appell an die behandelnden Ärztinnen und Ärzte. Bei Gicht bei mehreren Familienmitgliedern in Verbindung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollten genetische Tests in Betracht gezogen werden. Dies könne für betroffene Patient:innen einen langen diagnostischen Weg verkürzen, so Prof. Halbritter.